En nog eens een strikt arbeidsgeneeskundig blogartikel. Een van de aan mij toegewezen bedrijven heeft informatie gevraagd over cyanides.
Redelijk gespecialiseerde informatie wellicht, maar relevant voor bedrijven die met blauwzuur werken. En om collega's arbeidsgeneesheren en preventieadviseurs het opzoekwerk te besparen, maak ik de tekst ook maar publiek.
---
CYANIDE
1. Fysische en chemische eigenschappen
HCN
HCN is een kleurloze vloeistof of kleurloos gas met de karakteristieke geur van bittere amandelen. HCN gas en vloeistof zijn mengbaar met water en oplosbaar in ethanol en ether. Het kook- en smeltpunt van HCN zijn respectievelijk 25,70°C en -13,24°C.
HCN wordt gebruikt als ontsmettings- of desinfectiemiddel, of in chemische syntheses.
NaCN en KCN
De zouten NaCN en KCN zijn witte, kristallijne vaste stoffen met een lichte amandelgeur. Het smeltpunt van NaCN is 560°C en van KCN 620-635°C. KCN is goed oplosbaar in water, ammonia en formamide, en weinig oplosbaar in ethanol and dimethylformamide. NaCN is goed oplosbaar in water en ammonia en slecht weinig oplosbaar in formamide, ethanol, dimethylformamide, methanol, furfural en ether.
Beide zouten worden gebruikt in de extractie en opwerking van goud of zilver uit ertsen, hittebehandeling van metalen en galvanisering.
2. Toxiciteit
Klassen
Cyanide (CN-) is het anion van blauwzuur (HCN). Cyanide komt in diverse verbindingen voor.
Gerangschikt naar toxiciteit (van zeer toxisch tot minder toxisch):
1. Blauwzuur en eenvoudige zouten van blauwzuur die gemakkelijk dissociëren tot o.a. cyanideionen, zoals cyanogeen, natrium-, kalium-, calcium- en ammoniumcyanide.
2. Gehalogeneerde verbindingen zoals cyanogeenchloride (= chloorcyanide) en cyanogeenbromide.
3. Nitrillen zoals acetonitril, acrylonitril, propionitril en isobutyronitril.
4. Cyanogene glycosiden van plantaardige herkomst zoals amygdaline en linamarine.
5. Eenvoudige en complexe zouten welke minder gemakkelijk dissociëren onder vrijmaking van cyanide-ionen zoals cobaltcyanidetrihydraat, koper(I)- en koper(II)cyanide, zilvercyanide, ijzer(II)- en ijzer(III)cyanide; een aantal aanverwante stoffen zoals cyanamide, calciumcyanamide, cyanaten, isocyanaten, isonitrillen, thiocyanaten en cyanoacetaten, waarvan de meeste een wat lagere toxiciteit hebben dan cyanides en nitrillen.
Cyanide kan o.a. ook vrijkomen bij de verbranding van kunststoffen als polyurethaan en polyacrylonitril en van natuurproducten als wol en zijde.
Mechanisme
De toxische werking van het cyanide-ion berust op een omkeerbare binding aan het driewaardig ijzerion van het cytochroomoxidase. Dit blokkeert de ademhalingsketen in de cel. Hierdoor vindt de oxydatieve fosforylering niet meer plaats en wordt pyruvaat via de anaërobe stofwisseling omgezet in lactaat. Het hieruit resulterend tekort aan ATP verstoort de energiehuishouding in de cel. Hierbij ontstaat een lactaatacidose. De vergiftigingssymptomen zijn een direct gevolg van deze verstoorde energiehuishouding.
Kinetiek
Absorptie
HCN wordt gemakkelijk in grote hoeveelheden opgenomen na inademing, dermale of orale blootstelling. Dit geldt ook voor de zouten NaCN en KCN mits de zoutdeeltjes of druppels van de zoutoplossingen inhaleerbaar zijn, of bevochtigd bij blootstelling op de huid. Er is quasi volledige opname bij orale blootstelling.
Distributie
Over de distributie van lage cyanide blootstellingsconcentraties is geen informatie beschikbaar. Bij hogere (bijna) letale blootstellingsconcentraties vindt men cyanide in de lever, de longen, de nieren, de hersenen en het bloed.
Metabolisatie
Circa 80% van het cyanide wordt in het lichaam omgezet tot het thiocyanaation (SCN-) door middel van rhodanase, een thiosulfaat-cyanide-zwaveltransferase-enzym dat in de mitochondria van skeletspieren, lever en nieren voorkomt. De beperkende factor van deze transsulfurisatie is de (te geringe) aanwezige hoeveelheid sulfaan-sulfur verbindingen in het lichaam (zoals thiosulfaat).
Excretie
Cyanide verlaat het lichaam bij hoge blootstellingsconcentraties voornamelijk als thiocyanaat via de urine. De uitademing van HCN is een minder belangrijke route.
Het relatieve belang van de diverse omzettings- en uitscheidingsroutes voor lage blootstellingsconcentraties is onbekend.
Effecten
Irritatie en sensibilisatie
HCN en oplossingen van de zouten NaCN en KCN zijn irriterend voor de huid. Ik heb geen gegevens gevonden over oogirriterende of sensibiliserende eigenschappen van de cyaniden. Dierproeven wijzen op irritatie van de ademhalingswegen na inhalatie van HCN.
Toxiciteit na acute blootstelling
Cyanidevergiftigingen uit de klassen 1 en 2 behoren tot de snelst werkende vergiften. Na inhalatie kunnen symptomen al binnen enkele minuten tot een half uur optreden. Zijn echter een uur na de blootstelling nog geen of klinisch weinig ernstige symptomen opgetreden, dan zijn doorgaans geen levensbedreigende problemen meer te verwachten.
Blootstelling aan (bijna) letale concentraties geeft diverse ademhalings-, cardiovasculaire en neurologische klachten. Ademhalings- en hartstoornissen kunnen leiden tot coma en de dood.
Indien blootstelling aan grotere hoeveelheden cyaniden niet onmiddellijk gevolgd wordt door collaps en apneu, kunnen initiële verschijnselen als misselijkheid en braken, duizeligheid, onrust, hoofdpijn, tachycardie of bradycardie, hyperpneu en milde hypertensie voorkomen. Hierna kunnen ernstige hypotensie, gegeneraliseerde convulsies, coma, apneu en ritmestoornissen optreden.
Bij blootstelling aan lagere doses cyanide bestaan de eerste symptomen uit krachtsverlies, hoofdpijn, verwarring en soms misselijkheid en braken. De snelheid en diepte van de ademhaling nemen meestal eerst toe en worden later gevolgd door een ademhalingsdepressie. De bloeddruk is bij lichte intoxicaties veelal normaal; een tachycardie kan optreden.
De acute toxiciteit in de mens vertoont een relatief steile dosis-respons curve: blootstelling gedurende enkele uren aan 20 mg HCN/m³ geeft slechts geringe effecten, blootstelling aan 120 mg/m³ daarentegen kan dodelijk zijn. Overleving van acute cyanide vergiftiging kan leiden tot ernstige neurotoxische complicaties (Parkinsonisme en morfologische beschadiging van de hersenen). Afhankelijk van de diersoort, cyanideverbinding en blootstellingstijd zijn de volgende orale LD50, dermale LD50 en inhalatoire LC50 waarden gevonden: 0,09-0,15 mmol/kg (2,34-3,90 mg/kg lichaamsgewicht voor CN), 0,26-0,34 mmol/kg bw (6,76-8,84 mg/kg lichaamsgewicht voor CN), en 149-455 mg/m³ (134-410 ppm). Diverse ademhalings-, cardiovasculaire en neurologische effecten worden gevonden, vergelijkbaar met die in de mens. Uit deze proefdiergegevens kan echter geen dosis-respons relatie worden afgeleid.
Toxiciteit na chronische blootstelling
Een epidemiologische studie gaf bij chronische blootstelling aan cyaniden verhoogde incidenties van hoofdpijn, verzwakking, veranderingen in smaak en geur, duizeligheid, irritatie van de keel, overgeven, kortademigheid, tranenvloed, pijn in de hartstreek, kwijlen, verstoring van de scherpstelling en krankzinnigheid. Bovendien werd een vergrote schildklier gevonden bij een meerderheid van de blootgestelde werknemers. Cyanide concentraties in de lucht (ademzone monsters) varieerden van 4,2 tot 12,4 ppm (4,7-13,9 mg/m³) als CN-.
Herhaalde blootstelling van honden aan concentraties van 50 mg/m³ veroorzaakte ernstige histologische afwijkingen in de hersenen. Geen histologische effecten op hart, longen and omliggende bloedvaten zijn waargenomen in konijnen die 4 weken werden blootgesteld aan 0,5 mg/m³ HCN. Na kortdurende orale blootstelling van dieren werden o.a. effecten waargenomen op schildklier, centrale zenuwstelsel, gedrag, glucose metabolisme, selenium metabolisme, glutation-peroxidase activiteit, adenosine trifosfatase activiteit en mannelijke reproductie organen. Effecten op het gedrag, het centrale zenuwstelsel en de mannelijke reproductieorganen werden reeds waargenomen bij de laagst gedoseerde concentraties van 0,4 mg KCN (varken), 0,5 mg NaCN (hond) en 3 mg NaCN/kg lichaamsgewicht per dag (rat), respectievelijk. In de enige beschikbare langdurende studie, een 2 jaar orale studie met HCN concentraties tot circa 3,5 mg/kg lichaamsgewicht per dag in de rat, werden geen nadelige effecten gevonden.
De dierexperimentele gegevens zijn onvoldoende om een gezondheidskundige advieswaarde af te leiden. Uit de humane gegevens blijkt dat de ontwikkeling van een kropgezwel (schildkliergezwel) het meeste gevoelige effect is van langdurende cyanideblootstelling.
Carcinogeniteit
Een langdurende en enkele kortdurende studies geven geen duidelijke indicatie van de carcinogeniteit van cyaniden. De opzet van deze studies sluit een definitieve conclusie echter uit.
Genotoxiciteit
De drie cyaniden lijken niet genotoxisch. Vanwege het beperkt aantal studies hierover kunnen echter geen definitieve conclusies worden getrokken.
Reproductie toxiciteit
Cyaniden veroorzaken schade aan het embryo en aangeboren afwijkingen bij concentraties die tevens toxisch zijn voor de moeder. Effecten van lagere concentraties ontbreken. Er zijn onvoldoende gegevens over het effect van cyaniden op de reproductiecapaciteit.
3. Evaluatie, advieswaarde en huidnotatie
Op basis van de informatie over de toxiciteit van cyaniden kunnen we concluderen dat er twee soorten effecten optreden die worden veroorzaakt door verschillende werkingsmechanismen: acute en chronische effecten.
De steile dosis-respons curve en de ernst van de acute effecten pleiten ervoor dat het blootstellingsniveau niet overschreden wordt, zelfs niet voor een korte periode. Daarom wordt een plafondwaarde vastgesteld. Het laagst-waargenomen-nadelige-effect-niveau (Lowest Observed Adverse Effect Level of LOAEL) voor de mens is 20 mg/m³. Op basis van de steile dosis-respons curve en de ernst van de effecten vindt men een onzekerheidsfactor van twee voldoende voor de extrapolatie van een LOAEL naar een geen-nadelig-effect-niveau (No Adverse Effect Level of NAEL) zodat men een plafondwaarde van 10 mg/m³ (9 ppm) voor HCN aanbeveelt.
Er is geen reden aan te nemen dat er verschillen zijn tussen de acute toxiciteit van HCN, NaCN en KCN. Dit impliceert dat een plafondwaarde voor de zouten direct afgeleid kan worden van de hierboven vastgestelde HCN plafondwaarde. Dit geeft een plafondwaarde van 18 mg/m³ voor NaCN en 24 mg/m³ voor KCN, beiden als inhaleerbaar stof.
Vanwege dezelfde effectieve component (het cyanide ion) in de drie stoffen beveelt men een plafondwaarde van 10 mg/m³ als CN- aan voor elke combinatie van de drie stoffen.
De LOAEL voor langdurende blootstelling aan cyanide is 4,2 ppm (4,7 mg/m³). Omdat er geen dosis-respons relatie is gevonden, stelt men een onzekerheidsfactor van vijf voor de extrapolatie van LOAEL naar NAEL voor. Dit leidt tot een gezondheidskundige advieswaarde voor cyanide van 1 mg/m³ (0,9 ppm), gemiddeld over een achturige werkdag. De gezondheidskundige advieswaarden voor NaCN en KCN kunnen vervolgens berekend worden als 1,8 en 2,4 mg/m³ respectievelijk, gemiddeld over een achturige werkdag, als inhaleerbaar stof. Vanwege de vergelijkbare effectieve component (het cyanide ion) in de drie stoffen beveelt men een gezondheidskundige advieswaarde van 1 mg/m³ van CN- aan voor elke combinatie van de drie stoffen.
Omwille van de zeer goede doorlaatbaarheid van de huid van HCN en cyanide anionen in waterige oplossing is een huidnotatie aangewezen, voor alle drie de stoffen. Een huidnotatie markeert de stof als gevaarlijk bij huidcontact.
4. Monitoring
Omgevingsmetingen
Voor metingen in lucht wordt cyanide aangebracht op filters in een basische oplossing of op Na2CO3. Vervolgens worden de filters in een basische oplossing geëxtraheerd en het cyanide ion gedetecteerd door middel van ion-specifieke elektrode technieken, zichtbaar infrarood spectrometrie, titrimetrische/colorometrische of potentiometrische technieken.
Biologische monitoring
Voor biologische monitoring zijn er geen gevalideerde technieken. Ofschoon zowel cyanide als haar meeste belangrijke metaboliet thiocyanaat bepaald kunnen worden, geven meetwaarden een onbetrouwbare voorspelling van de externe blootstelling van een individu, vanwege de complexe toxicokinetiek van cyanide. Dit is voornamelijk het geval bij lage concentraties. Bovendien is thiocyanaat aanwezig in veel voedingsmiddelen en cyanide in tabaksrook.
Cyanideverbindingen in voedingsmiddelen
Er zijn diverse cyanogenen; amygdaline zit bijvoorbeeld in bittere amandel en linamarine in cassave. In vlierbessen is het gehalte cyanogenen afhankelijk van de soort. Bessen van wilde struiken bevatten doorgaans meer cyanogenen dan die van tamme soorten. Cyanide zit ook in kleine concentraties in boerenkool, chinese kool, paksoi en postelein. In rode kool zit thiocyanaat.
Cyanide in tabaksrook
In tabaksrook zitten meer dan 4000 stoffen. De belangrijkste farmacologisch actieve componenten in tabaksrook zijn de Polycyclische Aromatische Koolwaterstoffen (PAK) en nicotine. Overige componenten zijn koolmonoxide, sporenelementen, pesticiden en cyanide. Dit cyanide resulteert in hogere referentiewaarden voor thiocyanaat bij rokers.
5. Grenswaarden
In België zijn voor zover ik weet geen wettelijke MAC waarden vastgesteld voor HCN, NaCN en KCN. In Nederland wordt een bestuurlijke plafondwaarde van 11 mg/m³ (10 ppm) gehanteerd voor HCN en een MAC-TGG acht uur van 5 mg/m³ als CN- voor totaal cyaniden inclusief NaCN en KCN. In de VS heeft de Occupational Safety and Health Association (OSHA) een grenswaarde (TGG acht uur) van 11 mg/m³ (10 ppm) vastgesteld, zonder een plafond of TGG 15 min waarde. De ACGIH daarentegen heeft een plafond waarde van 5 mg/m³ vastgesteld. Duitsland heeft een grenswaarde van 2,1 mg/m³ voor HCN en 2 mg/m³ voor totaal cyaniden vastgesteld. In de meeste landen geldt voor cyaniden een indicatie voor huidopname.
Bij biologische monitoring wordt thiocyanaat in urine gemeten, maar zoals ik eerder heb aangehaald, is dit eigenlijk geen gevalideerde techniek. De referentiewaarden bij niet-rokers zijn 1-4 mg/L, bij rokers 3-12 mg/L. Bij nitroprusside-infusie bedragen de referentiewaarden 6-30 mg/L. Toxische waarden zijn 35-50 mg/L.
6. Behandeling
Er moeten goede afspraken gemaakt zijn over het te voeren beleid in geval van blootstelling van personen aan cyanide, zowel ten aanzien van de acute opvang binnen het bedrijf als ten aanzien van vervoer en behandeling in het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Belangrijk
Lokale en absorptieverminderende therapieën mogen nooit de verbindingsspecifieke therapie vertragen vanwege het mogelijk snelle beloop van de vergiftiging.
Lokale therapie
Huidcontact: onmiddellijk spoelen met water; besmette kleding (en schoenen) verwijderen
Oogcontact: onmiddellijk spoelen met water; een oogarts consulteren indien na het spoelen sprake is van aanhoudende pijn/klachten of visusstoornissen.
Absorptievermindering
Ingestie: laten braken/maagspoelen zo kort mogelijk na inname.
Inhalatie: de geïntoxiceerde uit de gecontamineerde omgeving verwijderen.
Specifieke therapie
1. Patiënt laten rusten om zuurstofverbruik te minimaliseren.
2. Zo snel mogelijk toediening van 100% zuurstof; indien nodig beademen. Wanneer mechanische beademing niet voorhanden is, kan overgegaan worden op mond-op-mond beademing. De hulpverlener dient echter inademing van de door de patiënt uitgeademde lucht te voorkomen!
Voor de verdere therapie zijn verschillende behandelingsmogelijkheden voorhanden.
Hierbij kan een keuze worden gemaakt tussen:
A) Toediening van hydroxocobalamine, eventueel gevolgd door toediening van natriumthiosulfaat. Hydroxocobalamine is op heden beschikbaar in de voor een cyanide intoxicatie benodigde hoeveelheid (5 gram i.v. !). Deze behandeling heeft de voorkeur, aangezien hierbij geen methemoglobinemie geïnduceerd wordt zoals bij behandeling met 4-DMAP (zie onder). Er bestaat een Cyanokit (R), met ampullen van 2,5 gram hydroxocobalamine.
Verdeler:
Merck Santé
37 rue Saint-Romain
F-69008 Lyon
Frankrijk
Tel.: +33 4 72 78 24 82
Fax.: +33 4 72 78 12 88
Contactpersoon:
Frederic Giupponi
Pharmacist – Commercial and Medical Manager
E-mail: frederic.giupponi@merck.fr
cyanide@merck.fr
B) de toediening van 4-dimethylaminofenol (4-DMAP), gevolgd door toediening van natriumthiosulfaat. Dit is de van oudsher in België toegepaste behandeling van ernstige cyanide intoxicaties. Op dit moment zullen veel cyanide antidota kits in België nog deze middelen bevatten.
Behandelwijze A
3. Indien ernstige symptomen: intraveneus toedienen van hydroxocobalamine
Doel: hydroxocobalamine vormt na binding met cyanide cyanocobalamine dat met de urine uitgescheiden kan worden. Bijwerkingen kunnen zijn urticaria en een voorbijgaande roze verkleuring van het weefsel op de toedieningsplek en een rode kleur van plasma en urine, veroorzaakt door de rode kleur van hydroxo- en cyanocobalamine.
Dosering: gewoonlijk wordt bij volwassenen 5 gram in 100 ml NaCl 0,9% toegediend (of 70 mg/kg lichaamsgewicht). Zo nodig 1 of 2 maal herhalen.
4. In geval van ernstige intoxicaties kan daarna via dezelfde naald intraveneus natriumthiosulfaat worden toegediend.
Dosering: 50 ml van een 25% oplossing natriumthiosulfaat; 2,5-5 ml/min.
Behandelwijze B
3. Indien ernstige symptomen: intraveneus toedienen van 4-dimethylaminofenol (4-DMAP).
Doel: induceren van methemoglobine vorming.
Dosering: 3,25 mg 4-DMAP per kg lichaamsgewicht. Er zijn commerciële ampullensets verkrijgbaar (1 ampul 4-DMAP à 250 mg).
N.B. Geen herhaling van 4-DMAP voordat in ziekenhuis het methemoglobinegehalte van het bloed bepaald is.
4. Direct daarna via zelfde naald: intraveneus toedienen van natriumthiosulfaat.
Doel: door thiosulfaat omzetting van cyanide in thiocyanaat, dat vervolgens via de urine wordt uitgescheiden.
Dosering: 50 ml van een 25% oplossing natriumthiosulfaat; 2,5-5 ml/min.
N.B. Is bij behandeling van een cyanidevergiftiging de methemoglobineconcentratie te hoog (>40%) dan kan methyleenblauw of toluïdineblauw worden gegeven. Doorgaans wordt bij methemoglobinemie 1-2 mg/kg methyleenblauw of 10 mg/kg toluïdineblauw gegeven, maar bij behandeling van een cyanide-intoxicatie moet een zekere mate van methemoglobinemie (20-25%) gehandhaafd worden, waardoor de benodigde dosis minder kan zijn.
Bij matig ernstige intoxicaties (geen ademnood, geen bewustzijnsverlies) kan worden volstaan met de toediening van 100% zuurstof en natriumthiosulfaat (50 ml van 25% oplossing).
Toekomst
Op de University of Minnesota is Sulfanagen ontwikkeld, een tegengif tegen cyanide-vergiftiging dat al binnen drie minuten werkt. Het kan lang vóór een verwachte blootstelling in de vorm van een pil worden ingenomen, maar heeft ook een uur vóór blootstelling nog effect (Nagasawa c.s. in Journal of Medicinal Chemistry, dec.).
Sulfanagen is nog alleen op muizen getest. De resultaten zijn zo overtuigend dat aannemelijk is dat een bruikbare verdediging is gevonden tegen kwaadaardige aanvallen met het gifgas blauwzuur (waterstofcyanide) en tegen andere cyanide-vergiftigingen (zoals met cyaankali).
Het medicijn is een "prodrug" die pas in het lichaam wordt omgezet in de actieve stof die de omzetting bevordert van cyanide in het veel minder giftige thiocyanaat. Dat laatste wordt snel door de nieren uitgescheiden. Het tegengif werkt alleen tegen het zeer snelwerkende cyanide als het vooraf is ingenomen, maar voor industriële en militaire toepassingen is dat belangrijk genoeg.
Redelijk gespecialiseerde informatie wellicht, maar relevant voor bedrijven die met blauwzuur werken. En om collega's arbeidsgeneesheren en preventieadviseurs het opzoekwerk te besparen, maak ik de tekst ook maar publiek.
---
CYANIDE
1. Fysische en chemische eigenschappen
HCN
 |
| Heerlijk verfrissend... eh, ruik ik amandelen? |
HCN wordt gebruikt als ontsmettings- of desinfectiemiddel, of in chemische syntheses.
NaCN en KCN
De zouten NaCN en KCN zijn witte, kristallijne vaste stoffen met een lichte amandelgeur. Het smeltpunt van NaCN is 560°C en van KCN 620-635°C. KCN is goed oplosbaar in water, ammonia en formamide, en weinig oplosbaar in ethanol and dimethylformamide. NaCN is goed oplosbaar in water en ammonia en slecht weinig oplosbaar in formamide, ethanol, dimethylformamide, methanol, furfural en ether.
Beide zouten worden gebruikt in de extractie en opwerking van goud of zilver uit ertsen, hittebehandeling van metalen en galvanisering.
2. Toxiciteit
Klassen
Cyanide (CN-) is het anion van blauwzuur (HCN). Cyanide komt in diverse verbindingen voor.
Gerangschikt naar toxiciteit (van zeer toxisch tot minder toxisch):
1. Blauwzuur en eenvoudige zouten van blauwzuur die gemakkelijk dissociëren tot o.a. cyanideionen, zoals cyanogeen, natrium-, kalium-, calcium- en ammoniumcyanide.
2. Gehalogeneerde verbindingen zoals cyanogeenchloride (= chloorcyanide) en cyanogeenbromide.
3. Nitrillen zoals acetonitril, acrylonitril, propionitril en isobutyronitril.
4. Cyanogene glycosiden van plantaardige herkomst zoals amygdaline en linamarine.
5. Eenvoudige en complexe zouten welke minder gemakkelijk dissociëren onder vrijmaking van cyanide-ionen zoals cobaltcyanidetrihydraat, koper(I)- en koper(II)cyanide, zilvercyanide, ijzer(II)- en ijzer(III)cyanide; een aantal aanverwante stoffen zoals cyanamide, calciumcyanamide, cyanaten, isocyanaten, isonitrillen, thiocyanaten en cyanoacetaten, waarvan de meeste een wat lagere toxiciteit hebben dan cyanides en nitrillen.
Cyanide kan o.a. ook vrijkomen bij de verbranding van kunststoffen als polyurethaan en polyacrylonitril en van natuurproducten als wol en zijde.
Mechanisme
De toxische werking van het cyanide-ion berust op een omkeerbare binding aan het driewaardig ijzerion van het cytochroomoxidase. Dit blokkeert de ademhalingsketen in de cel. Hierdoor vindt de oxydatieve fosforylering niet meer plaats en wordt pyruvaat via de anaërobe stofwisseling omgezet in lactaat. Het hieruit resulterend tekort aan ATP verstoort de energiehuishouding in de cel. Hierbij ontstaat een lactaatacidose. De vergiftigingssymptomen zijn een direct gevolg van deze verstoorde energiehuishouding.
Kinetiek
Absorptie
HCN wordt gemakkelijk in grote hoeveelheden opgenomen na inademing, dermale of orale blootstelling. Dit geldt ook voor de zouten NaCN en KCN mits de zoutdeeltjes of druppels van de zoutoplossingen inhaleerbaar zijn, of bevochtigd bij blootstelling op de huid. Er is quasi volledige opname bij orale blootstelling.
Distributie
Over de distributie van lage cyanide blootstellingsconcentraties is geen informatie beschikbaar. Bij hogere (bijna) letale blootstellingsconcentraties vindt men cyanide in de lever, de longen, de nieren, de hersenen en het bloed.
Metabolisatie
Circa 80% van het cyanide wordt in het lichaam omgezet tot het thiocyanaation (SCN-) door middel van rhodanase, een thiosulfaat-cyanide-zwaveltransferase-enzym dat in de mitochondria van skeletspieren, lever en nieren voorkomt. De beperkende factor van deze transsulfurisatie is de (te geringe) aanwezige hoeveelheid sulfaan-sulfur verbindingen in het lichaam (zoals thiosulfaat).
Excretie
Cyanide verlaat het lichaam bij hoge blootstellingsconcentraties voornamelijk als thiocyanaat via de urine. De uitademing van HCN is een minder belangrijke route.
Het relatieve belang van de diverse omzettings- en uitscheidingsroutes voor lage blootstellingsconcentraties is onbekend.
Effecten
Irritatie en sensibilisatie
HCN en oplossingen van de zouten NaCN en KCN zijn irriterend voor de huid. Ik heb geen gegevens gevonden over oogirriterende of sensibiliserende eigenschappen van de cyaniden. Dierproeven wijzen op irritatie van de ademhalingswegen na inhalatie van HCN.
Toxiciteit na acute blootstelling
Cyanidevergiftigingen uit de klassen 1 en 2 behoren tot de snelst werkende vergiften. Na inhalatie kunnen symptomen al binnen enkele minuten tot een half uur optreden. Zijn echter een uur na de blootstelling nog geen of klinisch weinig ernstige symptomen opgetreden, dan zijn doorgaans geen levensbedreigende problemen meer te verwachten.
Blootstelling aan (bijna) letale concentraties geeft diverse ademhalings-, cardiovasculaire en neurologische klachten. Ademhalings- en hartstoornissen kunnen leiden tot coma en de dood.
Indien blootstelling aan grotere hoeveelheden cyaniden niet onmiddellijk gevolgd wordt door collaps en apneu, kunnen initiële verschijnselen als misselijkheid en braken, duizeligheid, onrust, hoofdpijn, tachycardie of bradycardie, hyperpneu en milde hypertensie voorkomen. Hierna kunnen ernstige hypotensie, gegeneraliseerde convulsies, coma, apneu en ritmestoornissen optreden.
Bij blootstelling aan lagere doses cyanide bestaan de eerste symptomen uit krachtsverlies, hoofdpijn, verwarring en soms misselijkheid en braken. De snelheid en diepte van de ademhaling nemen meestal eerst toe en worden later gevolgd door een ademhalingsdepressie. De bloeddruk is bij lichte intoxicaties veelal normaal; een tachycardie kan optreden.
De acute toxiciteit in de mens vertoont een relatief steile dosis-respons curve: blootstelling gedurende enkele uren aan 20 mg HCN/m³ geeft slechts geringe effecten, blootstelling aan 120 mg/m³ daarentegen kan dodelijk zijn. Overleving van acute cyanide vergiftiging kan leiden tot ernstige neurotoxische complicaties (Parkinsonisme en morfologische beschadiging van de hersenen). Afhankelijk van de diersoort, cyanideverbinding en blootstellingstijd zijn de volgende orale LD50, dermale LD50 en inhalatoire LC50 waarden gevonden: 0,09-0,15 mmol/kg (2,34-3,90 mg/kg lichaamsgewicht voor CN), 0,26-0,34 mmol/kg bw (6,76-8,84 mg/kg lichaamsgewicht voor CN), en 149-455 mg/m³ (134-410 ppm). Diverse ademhalings-, cardiovasculaire en neurologische effecten worden gevonden, vergelijkbaar met die in de mens. Uit deze proefdiergegevens kan echter geen dosis-respons relatie worden afgeleid.
Toxiciteit na chronische blootstelling
Een epidemiologische studie gaf bij chronische blootstelling aan cyaniden verhoogde incidenties van hoofdpijn, verzwakking, veranderingen in smaak en geur, duizeligheid, irritatie van de keel, overgeven, kortademigheid, tranenvloed, pijn in de hartstreek, kwijlen, verstoring van de scherpstelling en krankzinnigheid. Bovendien werd een vergrote schildklier gevonden bij een meerderheid van de blootgestelde werknemers. Cyanide concentraties in de lucht (ademzone monsters) varieerden van 4,2 tot 12,4 ppm (4,7-13,9 mg/m³) als CN-.
Herhaalde blootstelling van honden aan concentraties van 50 mg/m³ veroorzaakte ernstige histologische afwijkingen in de hersenen. Geen histologische effecten op hart, longen and omliggende bloedvaten zijn waargenomen in konijnen die 4 weken werden blootgesteld aan 0,5 mg/m³ HCN. Na kortdurende orale blootstelling van dieren werden o.a. effecten waargenomen op schildklier, centrale zenuwstelsel, gedrag, glucose metabolisme, selenium metabolisme, glutation-peroxidase activiteit, adenosine trifosfatase activiteit en mannelijke reproductie organen. Effecten op het gedrag, het centrale zenuwstelsel en de mannelijke reproductieorganen werden reeds waargenomen bij de laagst gedoseerde concentraties van 0,4 mg KCN (varken), 0,5 mg NaCN (hond) en 3 mg NaCN/kg lichaamsgewicht per dag (rat), respectievelijk. In de enige beschikbare langdurende studie, een 2 jaar orale studie met HCN concentraties tot circa 3,5 mg/kg lichaamsgewicht per dag in de rat, werden geen nadelige effecten gevonden.
De dierexperimentele gegevens zijn onvoldoende om een gezondheidskundige advieswaarde af te leiden. Uit de humane gegevens blijkt dat de ontwikkeling van een kropgezwel (schildkliergezwel) het meeste gevoelige effect is van langdurende cyanideblootstelling.
Carcinogeniteit
Een langdurende en enkele kortdurende studies geven geen duidelijke indicatie van de carcinogeniteit van cyaniden. De opzet van deze studies sluit een definitieve conclusie echter uit.
Genotoxiciteit
De drie cyaniden lijken niet genotoxisch. Vanwege het beperkt aantal studies hierover kunnen echter geen definitieve conclusies worden getrokken.
Reproductie toxiciteit
Cyaniden veroorzaken schade aan het embryo en aangeboren afwijkingen bij concentraties die tevens toxisch zijn voor de moeder. Effecten van lagere concentraties ontbreken. Er zijn onvoldoende gegevens over het effect van cyaniden op de reproductiecapaciteit.
3. Evaluatie, advieswaarde en huidnotatie
Op basis van de informatie over de toxiciteit van cyaniden kunnen we concluderen dat er twee soorten effecten optreden die worden veroorzaakt door verschillende werkingsmechanismen: acute en chronische effecten.
De steile dosis-respons curve en de ernst van de acute effecten pleiten ervoor dat het blootstellingsniveau niet overschreden wordt, zelfs niet voor een korte periode. Daarom wordt een plafondwaarde vastgesteld. Het laagst-waargenomen-nadelige-effect-niveau (Lowest Observed Adverse Effect Level of LOAEL) voor de mens is 20 mg/m³. Op basis van de steile dosis-respons curve en de ernst van de effecten vindt men een onzekerheidsfactor van twee voldoende voor de extrapolatie van een LOAEL naar een geen-nadelig-effect-niveau (No Adverse Effect Level of NAEL) zodat men een plafondwaarde van 10 mg/m³ (9 ppm) voor HCN aanbeveelt.
Er is geen reden aan te nemen dat er verschillen zijn tussen de acute toxiciteit van HCN, NaCN en KCN. Dit impliceert dat een plafondwaarde voor de zouten direct afgeleid kan worden van de hierboven vastgestelde HCN plafondwaarde. Dit geeft een plafondwaarde van 18 mg/m³ voor NaCN en 24 mg/m³ voor KCN, beiden als inhaleerbaar stof.
Vanwege dezelfde effectieve component (het cyanide ion) in de drie stoffen beveelt men een plafondwaarde van 10 mg/m³ als CN- aan voor elke combinatie van de drie stoffen.
De LOAEL voor langdurende blootstelling aan cyanide is 4,2 ppm (4,7 mg/m³). Omdat er geen dosis-respons relatie is gevonden, stelt men een onzekerheidsfactor van vijf voor de extrapolatie van LOAEL naar NAEL voor. Dit leidt tot een gezondheidskundige advieswaarde voor cyanide van 1 mg/m³ (0,9 ppm), gemiddeld over een achturige werkdag. De gezondheidskundige advieswaarden voor NaCN en KCN kunnen vervolgens berekend worden als 1,8 en 2,4 mg/m³ respectievelijk, gemiddeld over een achturige werkdag, als inhaleerbaar stof. Vanwege de vergelijkbare effectieve component (het cyanide ion) in de drie stoffen beveelt men een gezondheidskundige advieswaarde van 1 mg/m³ van CN- aan voor elke combinatie van de drie stoffen.
Omwille van de zeer goede doorlaatbaarheid van de huid van HCN en cyanide anionen in waterige oplossing is een huidnotatie aangewezen, voor alle drie de stoffen. Een huidnotatie markeert de stof als gevaarlijk bij huidcontact.
4. Monitoring
Omgevingsmetingen
Voor metingen in lucht wordt cyanide aangebracht op filters in een basische oplossing of op Na2CO3. Vervolgens worden de filters in een basische oplossing geëxtraheerd en het cyanide ion gedetecteerd door middel van ion-specifieke elektrode technieken, zichtbaar infrarood spectrometrie, titrimetrische/colorometrische of potentiometrische technieken.
Biologische monitoring
Voor biologische monitoring zijn er geen gevalideerde technieken. Ofschoon zowel cyanide als haar meeste belangrijke metaboliet thiocyanaat bepaald kunnen worden, geven meetwaarden een onbetrouwbare voorspelling van de externe blootstelling van een individu, vanwege de complexe toxicokinetiek van cyanide. Dit is voornamelijk het geval bij lage concentraties. Bovendien is thiocyanaat aanwezig in veel voedingsmiddelen en cyanide in tabaksrook.
Cyanideverbindingen in voedingsmiddelen
Er zijn diverse cyanogenen; amygdaline zit bijvoorbeeld in bittere amandel en linamarine in cassave. In vlierbessen is het gehalte cyanogenen afhankelijk van de soort. Bessen van wilde struiken bevatten doorgaans meer cyanogenen dan die van tamme soorten. Cyanide zit ook in kleine concentraties in boerenkool, chinese kool, paksoi en postelein. In rode kool zit thiocyanaat.
Cyanide in tabaksrook
In tabaksrook zitten meer dan 4000 stoffen. De belangrijkste farmacologisch actieve componenten in tabaksrook zijn de Polycyclische Aromatische Koolwaterstoffen (PAK) en nicotine. Overige componenten zijn koolmonoxide, sporenelementen, pesticiden en cyanide. Dit cyanide resulteert in hogere referentiewaarden voor thiocyanaat bij rokers.
5. Grenswaarden
In België zijn voor zover ik weet geen wettelijke MAC waarden vastgesteld voor HCN, NaCN en KCN. In Nederland wordt een bestuurlijke plafondwaarde van 11 mg/m³ (10 ppm) gehanteerd voor HCN en een MAC-TGG acht uur van 5 mg/m³ als CN- voor totaal cyaniden inclusief NaCN en KCN. In de VS heeft de Occupational Safety and Health Association (OSHA) een grenswaarde (TGG acht uur) van 11 mg/m³ (10 ppm) vastgesteld, zonder een plafond of TGG 15 min waarde. De ACGIH daarentegen heeft een plafond waarde van 5 mg/m³ vastgesteld. Duitsland heeft een grenswaarde van 2,1 mg/m³ voor HCN en 2 mg/m³ voor totaal cyaniden vastgesteld. In de meeste landen geldt voor cyaniden een indicatie voor huidopname.
Bij biologische monitoring wordt thiocyanaat in urine gemeten, maar zoals ik eerder heb aangehaald, is dit eigenlijk geen gevalideerde techniek. De referentiewaarden bij niet-rokers zijn 1-4 mg/L, bij rokers 3-12 mg/L. Bij nitroprusside-infusie bedragen de referentiewaarden 6-30 mg/L. Toxische waarden zijn 35-50 mg/L.
6. Behandeling
Er moeten goede afspraken gemaakt zijn over het te voeren beleid in geval van blootstelling van personen aan cyanide, zowel ten aanzien van de acute opvang binnen het bedrijf als ten aanzien van vervoer en behandeling in het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Belangrijk
Lokale en absorptieverminderende therapieën mogen nooit de verbindingsspecifieke therapie vertragen vanwege het mogelijk snelle beloop van de vergiftiging.
Lokale therapie
Huidcontact: onmiddellijk spoelen met water; besmette kleding (en schoenen) verwijderen
Oogcontact: onmiddellijk spoelen met water; een oogarts consulteren indien na het spoelen sprake is van aanhoudende pijn/klachten of visusstoornissen.
Absorptievermindering
Ingestie: laten braken/maagspoelen zo kort mogelijk na inname.
Inhalatie: de geïntoxiceerde uit de gecontamineerde omgeving verwijderen.
Specifieke therapie
1. Patiënt laten rusten om zuurstofverbruik te minimaliseren.
2. Zo snel mogelijk toediening van 100% zuurstof; indien nodig beademen. Wanneer mechanische beademing niet voorhanden is, kan overgegaan worden op mond-op-mond beademing. De hulpverlener dient echter inademing van de door de patiënt uitgeademde lucht te voorkomen!
Voor de verdere therapie zijn verschillende behandelingsmogelijkheden voorhanden.
Hierbij kan een keuze worden gemaakt tussen:
A) Toediening van hydroxocobalamine, eventueel gevolgd door toediening van natriumthiosulfaat. Hydroxocobalamine is op heden beschikbaar in de voor een cyanide intoxicatie benodigde hoeveelheid (5 gram i.v. !). Deze behandeling heeft de voorkeur, aangezien hierbij geen methemoglobinemie geïnduceerd wordt zoals bij behandeling met 4-DMAP (zie onder). Er bestaat een Cyanokit (R), met ampullen van 2,5 gram hydroxocobalamine.
Verdeler:
Merck Santé
37 rue Saint-Romain
F-69008 Lyon
Frankrijk
Tel.: +33 4 72 78 24 82
Fax.: +33 4 72 78 12 88
Contactpersoon:
Frederic Giupponi
Pharmacist – Commercial and Medical Manager
E-mail: frederic.giupponi@merck.fr
cyanide@merck.fr
B) de toediening van 4-dimethylaminofenol (4-DMAP), gevolgd door toediening van natriumthiosulfaat. Dit is de van oudsher in België toegepaste behandeling van ernstige cyanide intoxicaties. Op dit moment zullen veel cyanide antidota kits in België nog deze middelen bevatten.
Behandelwijze A
3. Indien ernstige symptomen: intraveneus toedienen van hydroxocobalamine
Doel: hydroxocobalamine vormt na binding met cyanide cyanocobalamine dat met de urine uitgescheiden kan worden. Bijwerkingen kunnen zijn urticaria en een voorbijgaande roze verkleuring van het weefsel op de toedieningsplek en een rode kleur van plasma en urine, veroorzaakt door de rode kleur van hydroxo- en cyanocobalamine.
Dosering: gewoonlijk wordt bij volwassenen 5 gram in 100 ml NaCl 0,9% toegediend (of 70 mg/kg lichaamsgewicht). Zo nodig 1 of 2 maal herhalen.
4. In geval van ernstige intoxicaties kan daarna via dezelfde naald intraveneus natriumthiosulfaat worden toegediend.
Dosering: 50 ml van een 25% oplossing natriumthiosulfaat; 2,5-5 ml/min.
Behandelwijze B
3. Indien ernstige symptomen: intraveneus toedienen van 4-dimethylaminofenol (4-DMAP).
Doel: induceren van methemoglobine vorming.
Dosering: 3,25 mg 4-DMAP per kg lichaamsgewicht. Er zijn commerciële ampullensets verkrijgbaar (1 ampul 4-DMAP à 250 mg).
N.B. Geen herhaling van 4-DMAP voordat in ziekenhuis het methemoglobinegehalte van het bloed bepaald is.
4. Direct daarna via zelfde naald: intraveneus toedienen van natriumthiosulfaat.
Doel: door thiosulfaat omzetting van cyanide in thiocyanaat, dat vervolgens via de urine wordt uitgescheiden.
Dosering: 50 ml van een 25% oplossing natriumthiosulfaat; 2,5-5 ml/min.
N.B. Is bij behandeling van een cyanidevergiftiging de methemoglobineconcentratie te hoog (>40%) dan kan methyleenblauw of toluïdineblauw worden gegeven. Doorgaans wordt bij methemoglobinemie 1-2 mg/kg methyleenblauw of 10 mg/kg toluïdineblauw gegeven, maar bij behandeling van een cyanide-intoxicatie moet een zekere mate van methemoglobinemie (20-25%) gehandhaafd worden, waardoor de benodigde dosis minder kan zijn.
Bij matig ernstige intoxicaties (geen ademnood, geen bewustzijnsverlies) kan worden volstaan met de toediening van 100% zuurstof en natriumthiosulfaat (50 ml van 25% oplossing).
Toekomst
Op de University of Minnesota is Sulfanagen ontwikkeld, een tegengif tegen cyanide-vergiftiging dat al binnen drie minuten werkt. Het kan lang vóór een verwachte blootstelling in de vorm van een pil worden ingenomen, maar heeft ook een uur vóór blootstelling nog effect (Nagasawa c.s. in Journal of Medicinal Chemistry, dec.).
Sulfanagen is nog alleen op muizen getest. De resultaten zijn zo overtuigend dat aannemelijk is dat een bruikbare verdediging is gevonden tegen kwaadaardige aanvallen met het gifgas blauwzuur (waterstofcyanide) en tegen andere cyanide-vergiftigingen (zoals met cyaankali).
Het medicijn is een "prodrug" die pas in het lichaam wordt omgezet in de actieve stof die de omzetting bevordert van cyanide in het veel minder giftige thiocyanaat. Dat laatste wordt snel door de nieren uitgescheiden. Het tegengif werkt alleen tegen het zeer snelwerkende cyanide als het vooraf is ingenomen, maar voor industriële en militaire toepassingen is dat belangrijk genoeg.